Аутофагија: Да ли уопште знамо шта значи, и какве ризике носи

Повремено (периодично) гладовање (IF) или фастинг је врста временски ограничене дијете када људи праве дугу паузу између оброка једног дана и првог оброка наредног, па су сви оброци планирани у оквиру једног краћег временског рока током једног дана. У питању је добровољан режим исхране.

Обично људи који практикују ову методу, праве паузу од 16 сати без јела, а онда једу током периода од осам сати.

„Повремено гладовање" није једини тип временски ограничене дијете. Постоје и режими исхране познати као 5:2 (у којој људи једу уобичајену количину хране пет дана, а онда два дана једу само 25 одсто свог просечног уноса калорија). Они који се продржавају фастинга, углавном желе да изгуде сувишне килограме, међутим, ствари нису тако једноставне.

Међу критикама таквог режима су и оне упућене на врсту намирница, јер фастинг не мења лоше навике у смислу кошег избора.

У предности аутофагије, која настаје као последица неуношења хране, према неким изворима осим мршављења убрајају се и одређене здравствене користи (помаже у превенцији неуродегенеративних болести и неких врста карцинома јер учествује у уклањању оштећених и токсичних протеина). Помињу се и потенцијално дужи животни век, лакше подношење стреса и подмлађивање ћелија.

Међутим, аутофагија крије и мане, односно потенцијалне ризике по здравље. Најпре, важно је знати да је и даље недовољно информација о директним последицама и ризицима у до сада урађеним експериментима и студијама.

Механизам аутофагије је сложен, а претерано подстицање може довести до штетних ефеката. На пример, у неким фазама рака, ћелије рака могу искористити аутофагију да преживе, што би појачало раст тумора. Потребна су додатна истраживања да би се у потпуности разјаснили сви потенцијални ризици.

Занимљиво је да осим гладовања, и редовно вежбање представља један од фактора који активирају аутофагију. Такође, може се десити, према речима стручњака, да људи који активирају аутофагију, скину килограме, а потом се врате старим навикама, поново добију на тежини.

Аутофагија је процес када организам рециклира структуре унутар ћелија, као што је нуклеус (једро), где је похрањена ДНK, затим митохондрије, које синтетишу важне хемикалије, и лизозоми, који избацују штетне материје из ћелија.

Ћелије тако могу да отклоне изумрле структуре, ослободивши сирове материјале из којих могу да се изграде нове ћелијске структуре, што аутоматски заначи регенерацију.

Експеримети о томе да ли аутофагија може да продужи животни век читавих организама, за сада су рађени само на црвима и мишевима, тако да, све док научна заједница не буде имала валидне и комплетне студије на људима који примењују „повремено гладовање", прерано је тврдитит да аутофагија продужава људски век.

Против погрешно постављених протеина

Термин аутофагија односи се на ћелијске механизме повезане са разноврсним хомеостатским феноменима (механизми одржавања равнотеже). Досадашња испитивања указују на то да активација аутофагије помаже ћелијама да елиминишу погрешно постављене „савијене“ протеине и оштећене органеле као и да је тај процес активно укључен у развој, диференцијацију и регенеративни потенцијал једног броја ембрионалних и зрелих ћелија.

Упркос заштитној улози аутофагије на оштећене ћелије, абнормални или прекомерни аутофагични одговори узрокују неколико патолошких исхода путем стимулације програмиране ћелијске смрти. Слично томе, озбиљно и нагло смањење активности аутофагије може допринети различитим патолошким стањима као што су нестабилност генома, инфекција, прерано старење и метаболичке болести.

Молекуларна истраживања су открила да ниски нивои енергије или ускраћивање есенцијалних хранљивих материја попут аминокиселина и глукозе могу довести до смањења АТП-а и повећаног односа АМП/АТП, што резултира индукцијом аутофагије. Тачан значај трајања гладовања и активације адаптивне или прекомерне аутофагије остаје непознат, истичу истраживачи.

Истраживачи из Ирана прикупили новије податке о аутофагији

Истраживачи Роја Шабкизан и Санија Хајати, Маризеј Садат Мослејан, из Иститута за проучавање инфекција и тропских болести у Ирану, су заједно са колегама, у студији под именом The Beneficial and Adverse Effects of Autophagic Response to Caloric Restriction and Fasting прикупили и приказали систематски – новије податке повезане са могућим терапеутским/штетним ефектима поста на аутофагични одговор.

„Циљ нам је био да истакнемо могуће ефекте продуженог и краткотрајног ускраћивања калорија на аутофагични одговор и ћелијску хомеостазу (равнотежу и функциоју). Молекуларни механизми којима рестрикција калорија може посредовати и у адаптивним и у прекомерним аутофагичним одговорима детаљно су размотрени. Да ли и како модулација аутофагије рестрикцијом калорија може помоћи ћелијама домаћинима да заобиђу штетне услове, питање је у центру наше дебате“, навели су истраживачи.

Термин повремени пост (IF) обухвата различите краткорочне и дугорочне дијететске програме са редовним циклусима између времена јела и поста.

Програми са ограниченим уносом калорија обично могу трајати од 24 сата до 3 недеље, обезбеђујући 30% укупних енергетских потреба. Уз неколико програма које препоручују нутриционисти, IF је потпуно или делимично уздржавање од свих пића и хране.

Деценијама се у неколико студија користе различити облици IF режима. У протоколу наизменичног поста, пост се обавља сваког другог дана, а конзумирање прехрамбених производа који генеришу енергију је спречено, док је током времена храњења проучаваним групама дозвољен приступ храни по вољи. Треба напоменути да је модификовани пост наизменичног дана врста поста наизменичног дана у којем укупан унос енергије достиже испод 25% до 30% и обавља се у ограниченом периоду (отворени временски простор за јело: 2 до 4 сата).

Модификовани режим поста подржава 20% до 25% дневне енергије користећи редовне дане поста. Ова метода се заснива на исхрани 5:2, са 2 дана поста недељно и уобичајеним оброком осталим данима. Временски ограничена исхрана укључује одређене временске оквире једења и поста. Рамазан на пример, са правилима временског ограничења исхране, ограничава муслимане да једу од зоре до заласка сунца. Током времена оброка (4–10 сати), количина енергије није ограничена.

Неколико налаза је у складу са чињеницом да је ограничење калорија повезано са дуговечношћу и да побољшава заштиту од хроничних патологија регулацијом антиинфламаторних одговора. IF може бити алтернативна метода конвенционалним терапијским режимима тако што испољава онкостатска својства, па чак и повећава толеранцију пацијената оболелих од рака на хемотерапију. У прилог овој идеји, здраве ћелије су отпорније на повреде изазване хемотерапијом; стога је интензитет нежељених ефеката ван циља мањи код пацијената оболелих од рака који су постили, изнели су податке истраживачи.

Конкретно, излагање нормалних ћелија ограничењу калорија доводи до потрошње енергије (АТП) за потребе одржавања и регенерације. У туморским ћелијама, активација неколико онкогена као што су молекуларни путеви IGF-1R, Ras и AKT/mTOR повећава брзину множења ћелија, односно пролиферације, и самим тим осетљивост ћелија на протоколе хемотерапије/радиотерапије.

Још једна корист IF–а повезана је са регулацијом динамичког раста и функције матичних ћелија. Ове ћелије могу да обнове функцију оштећених ћелија и замене изгубљене ћелије. Спровођење програма поста на животињским моделима показало је да IF може довести до елиминације промена повезаних са старењем, попут Алцхајмерове болести (AD) и убрзаног капацитета зарастања код исхемијског можданог удара.

Докази о учешћу аутофагије као заштитног одговора у раној фази су добијени код различитих неуродегенеративних болести попут Хантингтонове болести, Алцхајмерове болести, Паркинсонове болести итд. Са прогресијом неуродегенеративне болести, акумулација погрешно савијених протеина и пептида повећава могућност токсичности, па је, како наводе стручњаци, физиолошки значај аутофагије вероватно повезан са уклањањем штетних протеина.

„У складу са овим описима, сматра се да је активација аутофагије могућа терапијска стратегија код неких пацијената. Један недавни експеримент је потврдио је да краткотрајно гладовање (24 до 48 сати) индукује аутофагични одговор у мишјим ткивима јетре и неуронским ћелијама. Подаци показују да рестрикција хране може побољшати стање код неуронских повреда. У прилог овој идеји, у експерименту на глодарима добијени подаци указују на потенцијални клинички значај и неуропротективне (заштитне)  ефекте ограничења калорија на неуролошке поремећаје путем модулације аутофагије.

Токсични протеински агрегати могу се уклонити путем терапије (лековима) или одређеним режимима исхране који циљају на покретање машинерије аутофагије. Пошто је ограничење калорија јефтина и погодна алтернатива примени лекова, чини се да се ограничење калорија може користити као профилактички и терапијски приступ код пацијената са неуролошким поремећајима. Међутим, Упркос благотворним ефектима ограничења хране у ублажавању неуродегенеративних болести, постоје неки супротстављени и недоследни резултати", наводе научници.

Детаљнија истраживања за сада заснована само на одговоре код животиња

Ограничење калорија код старијих особа можда није добра стратегија за елиминацију штетних творевина због угроженог механизма аутофагије који се код таквих људи могу десити из неколико разлога. Осим тога, ћелије се могу чак прилагодити новонасталом стању и смањењем потрошње енергије у кратком времену или у дужем временском периоду, а таква стања могу бити узрок прогресије патолошких промена.

Како истраживачи наглашавају, не треба заборавити да неки протоколи лечења нису применљиви у in vivo условима са продуженим постом. На пример, код пацова подвргнутих ноћном посту, садржај калцијума у ​​мозгу је био абнормално повећан након системске примене, при чему је поновно храњење глукозом довело до враћања калцијума у ​​мозгу на нормалне концентрације. Један од разлога за ове ефекте може бити тај што хронично гладовање може довести до цурења крвно-мождане баријере због брзог смањења АТП-а и губитка ћелијске хомеостазе. Стога треба обратити пажњу када се одређени протоколи гладовања предлажу пацијентима са конвенционалним терапијским модалитетима.

Нервни и кардиоваскуларни систем

Као и централни нервни систем, аутофагија има кључну улогу у функцији срца. IF у ендотелним ћелијама посредује у функционалној активности и смањује стопу повреда код гојазних особа регулисањем одређених биомаркера и аутофагног одговора. Шестонедељни наизменични пост повећао је флукс аутофагије и смањио ефекте инфаркта у поређењу са мишевима који нису постили. Ове карактеристике указују на то да активација лизозомског деградативног механизма путем аутофагије може имати регенеративне исходе у срчаном ткиву. Недостатак аутофагичног одговора може довести до прогресије патологија као што су неалкохолни стеатохепатитис, вирусне болести и различити карциноми.

IF и аутофагија код рака

Кључна улога ограничења калорија и IF у смислу развоја и раста рака назначена је у бројним експериментима. На основу тога, неколико облика ограничења калорија, као што су ограничење исхране, IF и ограничење калорија tout court, примењено је за контролу развоја и прогресије различитих врста рака. Неколико доказа је показало да план исхране са ниским садржајем енергије може сам по себи утицати на метаболизам и микроокружење туморских ћелија, што доводи до смањења стопе раста и метастаза.

Треба, кажу истраживачи, напоменути да дијете са ниским садржајем угљених хидрата и протеина и високим садржајем масти имају неколико предности код пацијената оболелих од рака у смислу стопе преживљавања и толерисања нежељених ефеката хемотерапије. Верује се да аминокиселине попут метионина, леуцина, глутамина, аргинина, као и глукоза, имају кључну улогу у динамичком расту туморских ћелија и покретљивости повезаној са нормалним типом ћелија. Стога, ове карактеристике чине ћелије рака ћелијама прве линије изложене рестрикцији калорија и гладовању. Наравно, ограничење калорија не може бити ауторитативни третман рака, и сматра се помоћном методом за повећање терапијске ефикасности хемотерапеутика, иако је неколико студија на животињским моделима открило значај за превенцију рака.

Због неизбежне улоге IF на динамички раст ћелија тумора, недавне клиничке студије су се фокусирале на примену формулисаних и подношљивих дијета са одређеним протоколима поста код пацијената оболелих од рака.

Клиничка посматрања су открила да су инсулин и одабрана једињења попут IGF1 и глукозе смањени код особа подвргнутих петодневној дијети која имитира пост. Такав метаболички профил може довести до смањења стопе рака, гојазности и инфламаторних стања код модела на мишевима.

Претклинички подаци су показали да краткорочно ограничење калорија код пацијената оболелих од рака пре или током сесија зрачења може повећати туморицидна својства.

Ипак, употреба ограничења калорија и терапијских режима код пацијената оболелих од рака са кетогеним дијетама може довести до супротстављенијих исхода, ограђују се истраживачи.

Сугерисано је да специфичне туморске ћелије из различитих ткива као што су крв, дојка, мозак итд. могу да подстакну активност ензима названих SCOT и 3β-OHBD да катаболизују масне киселине како би повећале величину тумора. Стога, примена ненамерног ограничења калорија код пацијената оболелих од рака који су подвргнути терапијским протоколима може довести до додатне збуњујуће реакције.

Веза са метастазама има две оштрице

Занимљиво је да је активација аутофагијског одговора у одређеним ћелијама рака такође повезана са пролиферацијом и метастазама. Ови подаци указују на активност аутофагије са две оштрице у смислу динамичког раста тумора. Треба разјаснити да ли и како аутофагија оркестрира заштитне и инхибиторне механизме унутар ћелија рака.

Закључно, у овом Прегледу, подаци до којих су аутори дошли, подржавају чињеницу да да контролисана рестрикција калорија или повремени пост могу да врше заштиту различитих ћелијских функција.

„Активацијом  аутофагије и релевантним ефектима, повремени пост или рестрикција калорија могу довести до ефеката продужења животног века и анти-старења. Умерено ограничење калорија за краткорочну и дугорочну или терапију која се практикује у различитим религијама код младих и особа средњих година може се користити без изражених нежељених ефеката. Упркос предностима, недовољан унос енергије и дехидрација су фактори ризика уз ограничења калорија које треба пажљиво пратити. Под овим условима, дефектан (прекомерни) одговор аутофагије не само да штити ћелије домаћина, већ и приморава ћелије ка аутофагичној ћелијској смрти. Бројна истраживања су неопходна како би се истакли основни механизми повезани са модулацијом аутофагије. Упркос модулаторним ефектима ограничења калорија на пут аутофагије, основни механизми повезани са активацијом адаптивне/прекомерне аутофагије нису комплетно размотрени.

Напредак у молекуларној биологији омогућиће нам да пратимо промене у одговору аутофагије у реалном времену код особа под различитим IF програмима. Због недостатка података повезаних са безбедношћу и нежељеним ефектима IF програма код пацијената, ограничење калорија треба користити у клиничким условима са великим опрезом. Ограничења калорија под специфичним патолошким стањима могу помоћи клиничарима да развију de novo терапијске протоколе", наводе научници у раду The Beneficial and Adverse Effects of Autophagic Response to Caloric Restriction and Fasting.